除了靠转录因子使成纤维细胞定向分化外，利用小分子化合物也能使其定向分化。也就是成体细胞不需要通过iPSC阶段而直接使其转变为另一类成体细胞。中国科学院上海药物研究所谢欣课题组利用3-6个小分子化合物的组合成功实现了小鼠胚胎成纤维细胞向心肌细胞的转分化。这些化学诱导获得的心肌样细胞（CiCMs）可以自动有节律收缩，表达心肌特异性的基因，并拥有心肌类似的电生理特征。谱系追踪实验也显示这些CiCMs确实起源于成纤维细胞。进一步实验显示成纤维细胞向CiCMs转分化过程中并没有通过iPSC阶段，而是经过了心肌前体样细胞这一阶段。类似的方法也获得了小鼠成纤维细胞向功能性神经元的分化。2013年,北京大学生命科学学院邓宏魁与柴真研究组筛选了5 000多种小分子化合物,发现一组全新的小分子化合物组合FICS(Forskolin、ISX9、CHIR99021和SB431542)直接将小鼠成纤维细胞重编程成为了功能神经元。整个诱导过程不经历中间增殖过程。这些化学诱导的功能神经元表达神经元特异的蛋白,能够激发出完整的动作电位,并能和原代神经元形成功能突触联系,表现出较为成熟的功能特性,并主要特化为谷氨酸能神经元亚型。而在神经元分化关键基因Ascl1存在情况下, FICS组合重编程获得CiN细胞的效率提高10倍以上。进一步研究发现, FICS主要激活了内源的神经命运决定转录因子Ngn2和NeuroD1,并且抑制了成纤维细胞固有的核心转录调控网络,从而最终实现了细胞命运的转变。以上这两项研究均证明了使用化学方法诱导细胞命运转变的可行性,有助于研究体细胞命运的可塑性,为化学诱导方法广泛应用于体细胞重编程和再生医学奠定了基础。

Li X, Zuo X, Jing J, Ma Y, Wang J, Liu D, et al.Small-molecule-driven direct reprogramming of mouse fibroblasts into functional neurons. Cell Stem Cell 2015; 17(2):195-203.

第一作者付艳宾、黄陈稳，许新秀，该研究在研究员谢欣指导下完成（Cell Research,2015，8月21日doi: 10.1038/cr. 2015.96）